Avapro 4

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Indicaciones y Uso Avapro Avapro para la hipertensión Avapro está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial. Reducir la presión arterial reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares fatales y no fatales eventos (CV), principalmente los accidentes cerebrovasculares y el infarto de miocardio. Estos beneficios se han observado en los ensayos controlados de fármacos antihipertensivos entre una amplia variedad de clases farmacológicas que incluyen este fármaco. Control de la presión arterial debe ser parte de la gestión integral del riesgo cardiovascular, incluyendo, en su caso control, lípidos, la diabetes, la terapia antitrombótica, dejar de fumar, el ejercicio y la ingesta de sodio limitado. Muchos pacientes requerirán más de 1 fármaco para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener consejos específicos sobre los objetivos y la gestión, véanse las directrices, tales como los de la presión arterial alta Nacional de Programas de Educación Comité Nacional Conjunto sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial (JNC) publicada. Numerosos fármacos antihipertensivos, a partir de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que se trata de la reducción de la presión sanguínea, y no alguna otra propiedad farmacológica de las drogas, que es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio desenlace cardiovascular mayor y más consistente ha habido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero las reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular también se han visto regularmente. sistólica o diastólica elevada causa un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, por lo que incluso modestas reducciones de la hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en poblaciones con diferentes riesgo absoluto, por lo que el beneficio absoluto es mayor en los pacientes que están en mayor riesgo independiente de su hipertensión (por ejemplo, los pacientes con diabetes o hiperlipemia) era de esperarse, y estos pacientes beneficiarse de un tratamiento más agresivo a un objetivo de presión arterial más baja. Algunos fármacos antihipertensivos tienen efectos sobre la presión arterial más pequeños (como monoterapia) en pacientes de raza negra, y muchos fármacos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos (por ejemplo, en la angina de pecho, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética) adicionales aprobadas. Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia. Avapro puede ser utilizado solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos. Nefropatía en pacientes diabéticos tipo 2 Avapro está indicado para el tratamiento de la nefropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2 y la hipertensión, una elevación de creatinina sérica y proteinuria (300 mg / día). En esta población, Avapro reduce la tasa de progresión de la nefropatía como se mide por la aparición de duplicación de la creatinina en suero o la enfermedad renal en etapa terminal (necesidad de diálisis o trasplante renal) ver Estudios clínicos (14.2). Avapro Dosis y Administración General Consideraciones Avapro se pueden administrar con otros agentes antihipertensivos y con o sin alimentos. Hipertensión La dosis inicial recomendada de Avapro es de 150 mg una vez al día. La dosis puede aumentarse hasta una dosis máxima de 300 mg una vez al día, según sea necesario para controlar la presión arterial ver Estudios clínicos (14.1). Nefropatía en pacientes diabéticos tipo 2 La dosis recomendada es de 300 mg una vez al día ver Estudios clínicos (14.2). Ajuste de dosis en el volumen y en la sal empobrecida en pacientes, la dosis inicial recomendada es de 75 mg una vez al día en pacientes con depleción de volumen intravascular o sal (por ejemplo, los pacientes tratados vigorosamente con diuréticos o en hemodiálisis) véase Advertencias y precauciones (5.2). Formas farmacéuticas y concentraciones Avapro 75 mg es un blanco al comprimido con forma ovalada de color blanquecino biconvexa marcado con un corazón en un lado y en el otro 2771. Avapro 150 mg es de color blanco a biconvexa comprimido ovalado de color blanco marcado con un corazón en un lado y 2772 en el otro. Avapro 300 mg es de color blanco a biconvexa comprimido ovalado de color blanco marcado con un corazón en un lado y 2773 en el otro. Contraindicaciones Avapro está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto. No co-administrativos que aliskiren con Avapro en pacientes con diabetes. Advertencias y precauciones fetal toxicidad uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta fetal y la morbilidad neonatal y la muerte. oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones del esqueleto. efectos adversos neonatales potenciales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y la muerte. Cuando se detecta el embarazo, interrumpir Avapro tan pronto como sea posible ver Uso en poblaciones específicas (8.1). La hipotensión en el Volumen o de sal Depleción de pacientes En los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado, como en volumen o de sal empobrecida en pacientes (por ejemplo, los que están siendo tratados con dosis altas de diuréticos), puede producirse hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con Avapro . volumen correcto o depleción salina antes de la administración de Avapro o utilizar una dosis inicial más baja ver Dosis y Administración (2.4). Los cambios de la función renal en la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda puede ser causada por medicamentos que inhiben el sistema renina-angiotensina. Los pacientes cuya función renal puede depender en parte de la actividad del sistema renina-angiotensina (por ejemplo, pacientes con estenosis de la arteria renal, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca grave o depleción de volumen) pueden estar particularmente en riesgo de desarrollar insuficiencia renal aguda o la muerte de Avapro. Controlar la función renal periódicamente en estos pacientes. Considere la retención o la suspensión del tratamiento en pacientes que desarrollen una disminución clínicamente significativa de la función renal en Avapro ver Interacciones farmacológicas (7.3). Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas importantes se describen en otro lugar en el etiquetaje: Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro drogas y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica. La información sobre reacciones adversas de los ensayos clínicos, sin embargo, proporcionan una base para la identificación de los eventos adversos que parecen estar relacionados con el consumo de drogas y de las tasas que se aproximan. Avapro se ha evaluado la seguridad en más de 4300 pacientes con hipertensión y cerca de 5000 temas generales. Esta experiencia incluye 1303 pacientes tratados durante más de 6 meses y 407 pacientes durante 1 año o más. En los ensayos clínicos controlados con placebo, se notificaron las siguientes reacciones adversas en al menos 1 de los pacientes tratados con Avapro (n1965) y con una incidencia más alta en comparación con el placebo (n641), con exclusión de los que son demasiado generales para ser informativos y los que no están razonablemente asociados con el uso de drogas, ya que se asociaron con la enfermedad que padece, o son muy comunes en la población tratada, incluyen: diarrea (3 vs 2), dispepsia / pirosis (2 vs 1) y fatiga (4 vs 3). el uso de irbesartán no se asoció con una mayor incidencia de tos seca, como por lo general se asocia con el uso de inhibidores de la ECA. En estudios controlados con placebo, la incidencia de la tos en grupo tratado con irbesartan fue de 2,8 frente a 2,7 en los pacientes que recibieron placebo. Nefropatía en pacientes diabéticos tipo 2 hiperpotasemia:. En la nefropatía diabética Trial irbesartán (IDNT) (proteinuria 6 mEq / L fue de 18,6 en el grupo de Avapro frente a 6,0 en el grupo placebo interrupciones debidas a la hiperpotasemia en el grupo Avapro eran 2,1 frente a 0,4 en el . grupo placebo en IDNT, las reacciones adversas fueron similares a los observados en los pacientes con hipertensión, con la excepción de una mayor incidencia de síntomas ortostáticos que ocurrió con más frecuencia en el Avapro frente al grupo placebo: mareos (10,2 vs 6,0), hipotensión ortostática (5.4 vs 2.7) e hipotensión ortostática (5,4 frente a 3,2). la experiencia post-comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Avapro. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Urticaria, angioedema (que involucra inflamación de la cara, labios, garganta y / o lengua) aumento de la función hepática pruebas de la ictericia hepatitis hiperpotasemia trombocitopenia aumentó CPK tinitus. Interacciones Agentes de drogas El aumento de potasio en suero La administración conjunta de Avapro con otras drogas que elevan los niveles de potasio en suero pueden dar lugar a hiperpotasemia, a veces graves. Controlar el potasio sérico en estos pacientes. Los aumentos en las concentraciones de litio séricas de litio y toxicidad del litio se han reportado con el uso concomitante de irbesartán y litio. Monitorear los niveles de litio en los pacientes que recibieron irbesartán y litio. Los medicamentos no esteroides antiinflamatorios (AINE), incluyendo selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2 inhibidores) en pacientes que son de edad avanzada, depleción de volumen (incluidas las relativas a la terapia con diuréticos), o con compromiso de la función renal, la administración conjunta de AINE , incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (incluyendo irbesartán) puede causar el deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles. Vigilar periódicamente la función renal en pacientes que reciben tratamiento con AINE y irbesartán. El efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluyendo irbesartán, puede ser atenuada por los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2. El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina (RAS) Bloqueo dual del SRA con bloqueadores de los receptores de angiotensina, inhibidores de la ECA, o aliskiren se asocia con un mayor riesgo de hipotensión, hiperpotasemia, y los cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia . La mayoría de los pacientes que recibieron la combinación de dos inhibidores de RAS no obtienen ningún beneficio adicional en comparación con la monoterapia. En general, evite el uso combinado de los inhibidores del SRA. Seguir de cerca la presión arterial, la función renal y electrolitos en pacientes tratados con Avapro y otros agentes que afectan el RAS. No coadministrar con aliskiren Avapro en pacientes con diabetes. Evitar el uso de aliskiren con Avapro en pacientes con insuficiencia renal (TFG 60 ml / min). USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo Embarazo Categoría D El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta fetal y la morbilidad neonatal y la muerte. oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones del esqueleto. efectos adversos neonatales potenciales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y la muerte. Cuando se detecta el embarazo, Avapro suspender lo más pronto posible. Estos resultados adversos se asocian generalmente con el uso de estos fármacos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre del embarazo tienen ya no se diferencian fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto. En el caso poco común de que no existe una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, informar a la madre del riesgo potencial para el feto. Realizar exámenes de ultrasonido de serie para evaluar el entorno intra-amniótica. Si se observa oligohidramnios, deje de Avapro, salvo que se considere que salva vidas para la madre. Las pruebas fetales puede ser el caso, en la semana del embarazo. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, sin embargo, que pueden no aparecer hasta después de oligohidramnios el feto ha sufrido daños irreversibles. Observar de cerca los lactantes con antecedentes de exposición en el útero a Avapro para la hipotensión, oliguria e hiperpotasemia ver Uso en poblaciones específicas (8.4). Irbesartán atraviesa la placenta en ratas y conejos. En ratas gestantes a dosis de irbesartán a dosis superiores a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD), fetos mostraron una incidencia de cavitación pélvica renal, hidrouréter y / o ausencia de papila renal aumentaron. El edema subcutáneo también ocurrió en los fetos a dosis aproximadamente 4 veces la MRHD (en base al área de superficie corporal). Estas anomalías se produjeron cuando las ratas embarazadas recibieron irbesartán hasta el día 20 de gestación, pero no cuando la droga fue detenido el día de gestación 15. Los efectos observados se cree que los efectos tardíos de la gestación de la droga. conejas preñadas que recibieron dosis orales de irbesartán equivalente a 1,5 veces la dosis humana máxima recomendada experimentaron una alta tasa de mortalidad materna y el aborto. hembras sobrevivientes tuvieron un ligero aumento de resorciones tempranas y una disminución correspondiente en fetos vivos ver No Clínica de Toxicología (13.2). La radiactividad estaba presente en la rata y el conejo feto durante la gestación tardía y en la leche de ratas después de dosis orales de irbesartán marcado radiactivamente. Lactancia: Se desconoce si irbesartan se excreta en la leche humana, pero irbesartán o algún metabolito de irbesartán se secreta a baja concentración en la leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, interrumpir la lactancia o interrumpir Avapro. Uso pediátrico En los lactantes con antecedentes de exposición en el útero a un antagonista del receptor de angiotensina II observar para la hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. Si se produce oliguria, apoyar la presión arterial y la perfusión renal. exanguinotransfusión o diálisis pueden ser necesarios como medios de revertir la hipotensión y / o la sustitución de la función renal desordenada. Irbesartán, en un estudio a una dosis de hasta 4,5 mg / kg / día, una vez al día, no parece disminuir la presión arterial con eficacia en pacientes pediátricos de 6 a 16 años. Avapro no se ha estudiado en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad. Uso geriátrico De 4925 sujetos que recibieron Avapro en estudios clínicos controlados de hipertensión, 911 (18,5) eran mayores de 65 años y más, mientras que 150 (3,0) fueron de 75 y más años. No se observaron diferencias generales en la eficacia o seguridad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. Véase Farmacología Clínica (12.3) y Estudios Clínicos (14.1). La sobredosis están disponibles relativos a la sobredosis en humanos pero no los datos. Sin embargo, fueron bien tolerados dosis diarias de 900 mg durante 8 semanas. Se espera que las manifestaciones más probables de sobredosis son hipotensión y bradicardia taquicardia también pueden producirse por sobredosis. Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. Los estudios de toxicidad aguda por vía oral con irbesartán en ratones y ratas indicaron dosis letales agudas eran superiores a 2000 mg / kg, alrededor de 25 y 50 veces la dosis humana máxima recomendada (300 mg) en una base de mg / m2, respectivamente. Descripción Avapro Avapro (irbesartan) es un receptor de la angiotensina II (subtipo AT 1) antagonista. Irbesartán es un compuesto no peptídico, que se describe químicamente como 2-butil-3- p - (o -1 H - tetrazol-5-ilfenil) bencil-1,3-diazaspiro4.4non-1-en-4-uno. Su fórmula empírica es C 25 H 28 N 6 O, y la fórmula estructural: Irbesartán es un polvo cristalino blanco a blanquecino, con un peso molecular de 428,5. Es un compuesto no polar con un coeficiente de partición (octanol / agua) de 10,1 a pH de 7,4. Irbesartán es ligeramente soluble en alcohol y cloruro de metileno y prácticamente insoluble en agua. Avapro está disponible para administración oral en comprimidos no ranurados que contienen 75 mg, 150 mg, o 300 mg de irbesartán. Los ingredientes inactivos incluyen: lactosa, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, croscarmelosa de sodio, poloxámero 188, dióxido de silicio y estearato de magnesio. Avapro - Mecanismo de Farmacología Clínica de Acción de angiotensina II es un vasoconstrictor potente formado a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE, cininasa II). La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina, y un componente importante en la fisiopatología de la hipertensión. También estimula la secreción de aldosterona por la corteza adrenal. Irbesartán bloquea el vasoconstrictor y aldosterona secretoras de efectos de la angiotensina II mediante la unión selectiva al receptor AT 1 de la angiotensina II que se encuentra en muchos tejidos (músculo liso vascular, por ejemplo, la glándula suprarrenal). También hay un receptor AT 2 en muchos tejidos, pero no está implicado en la homeostasis cardiovascular. El irbesartán es un antagonista competitivo específico de los receptores AT 1 con una afinidad mucho mayor (más de 8500 veces) por el receptor AT 1 que por el receptor AT 2 y ninguna actividad agonista. El bloqueo del receptor AT 1 elimina la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero el aumento de la actividad de renina en plasma resultante y la angiotensina II circulante no superar los efectos de irbesartan sobre la presión arterial. Irbesartán no inhibe la ECA o renina ni afecta a otros receptores hormonales o canales iónicos que se sabe están involucrados en la regulación cardiovascular de la presión sanguínea y la homeostasis del sodio. Farmacodinámica En sujetos sanos, las dosis únicas orales de irbesartán de hasta 300 mg produjo una inhibición dependiente de la dosis del efecto presor de las infusiones de angiotensina II. La inhibición fue completa (100) 4 horas después de dosis orales de 150 mg o 300 mg y la inhibición parcial se mantuvo durante 24 horas (60 y 40 a 300 mg y 150 mg, respectivamente). En los pacientes hipertensos, la inhibición del receptor de angiotensina II después de la administración crónica de irbesartan provoca un aumento de 1,5 a 2 veces en la concentración plasmática de angiotensina II y un 2 a aumento de 3 veces en los niveles de renina en plasma. Las concentraciones plasmáticas de aldosterona suelen disminuir después de la administración de irbesartán, pero los niveles de potasio en suero no se ven afectados de manera significativa en las dosis recomendadas. En los pacientes hipertensos, las dosis orales de irbesartán crónicas (hasta 300 mg) no tuvieron ningún efecto sobre la tasa de filtración glomerular, el flujo de plasma renal, o la fracción de filtración. En estudios de dosis múltiples en pacientes hipertensos, hubo efectos clínicamente importantes sobre los triglicéridos en ayunas, colesterol total, colesterol HDL, o las concentraciones de glucosa en ayunas. No hubo efecto en el ácido úrico en el suero durante la administración oral crónica, y ningún efecto uricosúrico. Farmacocinética La absorción oral de irbesartán es rápida y completa, con una biodisponibilidad absoluta media de 60 a 80. Después de la administración oral de Avapro, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de irbesartán en 1.5 a 2 horas después de la dosificación. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de irbesartán. Irbesartan presenta una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica. El irbesartán es de 90 une a las proteínas séricas (principalmente albúmina y 1 glicoproteína ácida) con una unión insignificante a los componentes celulares de la sangre. El volumen medio de distribución es de 53 a 93 litros. Los estudios en animales indican que irbesartán marcado radiactivamente atraviesa débilmente la barrera hematoencefálica y la placenta. Irbesartan se excreta en la leche de ratas lactantes. aclaramiento plasmático total y renales están en el rango de 157 a 176 ml / min y 3,0 a 3,5 ml / min, respectivamente. La eliminación terminal de vida media de los promedios de irbesartán 11 a 15 horas. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de 3 días. acumulación limitada de irbesartán (20) se observa en plasma después de la administración repetida una vez al día y no es clínicamente relevante. El irbesartán es un agente activo por vía oral que no requiere biotransformación en una forma activa. Irbesartan se metaboliza a través de la conjugación glucurónido y oxidación. Después de la administración oral o intravenosa de irbesartan 14 C-etiquetados, más de 80 de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartan inalterado. El principal metabolito circulante es el irbesartán glucurónido inactivo conjugado (aproximadamente 6). Los metabolitos oxidativos restantes no se suman de forma apreciable a irbesartans actividad farmacológica. Los estudios in vitro indican irbesartan se oxida principalmente por metabolismo CYP2C9 por CYP3A4 es despreciable. Irbesartán y sus metabolitos se excretan por ambas vías biliares y renales. Después de la administración oral o intravenosa de 14 irbesartán marcado con C, unos 20 de la radiactividad se recupera en la orina y el resto en las heces, como irbesartán o irbesartán glucurónido. No se observaron diferencias relacionadas con el sexo en la farmacocinética se observan en ancianos sanos (edad 6544). No es necesario ajustar la dosis relacionada con el sexo es necesario. En sujetos de edad avanzada (edad 6540 años). No es necesario ajustar la dosis es necesaria en los ancianos. En sujetos sanos negros, los valores de AUC de irbesartán son aproximadamente 25 mayor que los blancos no hay diferencia en los valores de Cmax. La farmacocinética de irbesartan no se modifican en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes con insuficiencia renal leve a severa a menos que un paciente con insuficiencia renal es también depleción de volumen Advertencias ver y precauciones (5.2) y Dosis y Administración (2.4). La farmacocinética de irbesartán después de la administración oral repetida no se ven afectados de manera significativa en los pacientes con insuficiencia renal leve cirrosis del hígado a moderada. No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes con insuficiencia hepática. Los estudios in vitro muestran una inhibición significativa de la formación de metabolitos irbesartán oxidados con los conocidos citocromo CYP 2C9 sustratos / inhibidores de sulphenazole, tolbutamida y nifedipina. Sin embargo, en los estudios clínicos las consecuencias de irbesartán concomitante sobre la farmacodinamia de la warfarina fueron insignificantes. En base a los datos in vitro, se espera ninguna interacción con fármacos cuyo metabolismo depende de las isoenzimas del citocromo P450 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1, 3A4 o. En estudios separados de los pacientes que recibieron dosis de mantenimiento de warfarina, hidroclorotiazida, o la digoxina, la administración irbesartan durante 7 días no tiene efecto sobre la farmacodinámica de la warfarina (tiempo de protrombina) o la farmacocinética de la digoxina. La farmacocinética de irbesartán no se ven afectados por la coadministración de nifedipina o hidroclorotiazida. Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad No se observó evidencia de carcinogenicidad cuando irbesartán se administró en dosis de hasta 500/1000 mg / kg / día (machos / hembras, respectivamente) en ratas y 1000 mg / kg / día en ratones para un máximo de 2 años. Para las ratas macho y hembra, de 500 mg / kg / día proporcionó una exposición sistémica promedio de irbesartán (AUC 024 horas. Consolidado más unido) aproximadamente 3 y 11 veces, respectivamente, la exposición sistémica media en humanos a la dosis máxima recomendada (MRD) de 300 mg de irbesartán / día, mientras que 1,000 mg / kg / día (administrado sólo a las mujeres) proporcionado una exposición sistémica media aproximadamente 21 veces que informaron para los seres humanos en el MRD. Para los ratones machos y hembras, 1000 mg / kg / día proporcionó una exposición al irbesartán alrededor de 3 y 5 veces, respectivamente, la exposición humana a 300 mg / día. Irbesartán no fue mutagénico en una batería de pruebas in vitro (prueba de Ames microbiana, hepatocitos prueba de reparación del ADN de rata, células de mamífero ensayo directo gen-mutación V79). Irbesartán fue negativo en varias pruebas para la inducción de aberraciones cromosómicas in vitro (ensayo de micronúcleos en ratón). Irbesartán no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad o el apareamiento de las ratas macho o hembra a dosis orales de 24 horas. consolidado más no consolidados) aproximadamente 5 veces mayor que en los seres humanos que recibieron el MRD de 300 mg / día. Toxicología y / o farmacología Cuando las ratas embarazadas fueron tratados con irbesartán desde el día 0 al día 20 de la gestación (dosis orales de 50 mg / kg / día, 180 mg / kg / día y 650 mg / kg / día), el aumento de incidencias de la cavitación pélvica renal, hidrouréter y / o ausencia de papila renal se observaron en los fetos a dosis de 180 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de área de superficie corporal). Como estas anomalías no se observaron en ratas en las que irbesartán exposición (dosis orales de 50, 150, y 450 mg / kg / día) fue limitada a días de gestación 6-15, que parecen reflejar efectos gestacionales tardíos de la droga. En conejas preñadas, las dosis orales de 30 mg de irbesartán / kg / día se asociaron con la mortalidad materna y el aborto. Sobrevivir a las hembras que recibieron esta dosis (aproximadamente 1,5 veces la MRHD sobre una base de área de superficie corporal) tuvieron un ligero aumento de resorciones tempranas y una disminución correspondiente en fetos vivos. Irbesartán se encontró que cruzar la barrera placentaria en ratas y conejos. Estudios clínicos Hipertensión Los efectos antihipertensivos de Avapro se examinaron en 7 ensayos de 8 a 12 semanas controlado con placebo en pacientes con presión arterial diastólica inicial de 95 a 110 mm de Hg. Las dosis de 1 a 900 mg fueron incluidos en estos ensayos con el fin de explorar completamente el rango de dosis de irbesartán. Estos estudios permitieron la comparación de los regímenes de una vez o dos veces al día a 150 mg / día, las comparaciones de pico y los efectos mínimos, así como comparaciones de respuesta por sexo, edad y raza. Dos de los siete ensayos controlados con placebo identificados anteriormente examinaron los efectos antihipertensivos de irbesartán e hidroclorotiazida en combinación. Los 7 estudios de monoterapia con irbesartán incluyeron un total de 1915 pacientes asignados al azar al irbesartán (18 mmHg, respectivamente. Aumentan más lejos en efecto se observó a dosis mayores de 300 mg. Las relaciones dosis-respuesta para los efectos sobre la presión sistólica y diastólica se muestran en la Las figuras 1 y 2. la administración una vez al día de las dosis terapéuticas de irbesartan produce efectos pico en alrededor de 3 a 6 horas y, en el estudio de monitoreo de presión sanguínea ambulatoria, una vez más alrededor de 14 horas. Esto se observó tanto con una vez al día y dos veces al día dosificación. cocientes-Trough a pico de la respuesta sistólica y diastólica fueron generalmente entre el 60 y el 70. en un estudio de control de la presión arterial ambulatoria continua, una dosis diaria de 150 mg dio cubeta y la media de las respuestas de 24 horas similares a los observados en los pacientes que recibieron una dosis dos veces al día a la misma dosis diaria total. en ensayos clínicos controlados, la adición de irbesartán a dosis de hidroclorotiazida de 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg produjo reducciones adicionales relacionados con la dosis en la presión arterial similares a los conseguidos con el mismo monoterapia dosis de irbesartan. HCTZ también tuvo un efecto aditivo aproximadamente. El análisis de la edad, el sexo subgrupos, y raza de los pacientes mostró que los hombres y las mujeres, y los pacientes mayores y menores de 65 años de edad, tenían respuestas similares en general. Irbesartán fue eficaz en la reducción de la presión arterial sin importar la raza, aunque el efecto fue algo menor en los negros (por lo general una población de renina baja). El efecto de irbesartán es evidente después de la primera dosis, y que está cerca de su efecto observado completa en 2 semanas. Al final de una exposición de 8 semanas, aproximadamente 2/3 del efecto antihipertensivo era todavía presentes una semana después de la última dosis. No se observó hipertensión de rebote. No hubo esencialmente ningún cambio en la frecuencia cardíaca media en grupo tratado con irbesartan en ensayos controlados. Nefropatía en pacientes diabéticos tipo 2 La nefropatía diabética Trial irbesartán (IDNT) fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo y activo, doble ciego, multicéntrico realizado en todo el mundo en 1715 pacientes con diabetes tipo 2, hipertensión (135/85 PASSe o 10 mmHg reducción de la presión arterial sistólica si es superior a 160 mmHg) en pacientes de todos los grupos. La población de estudio fue 66,5 masculino, 72,9 inferiores a 65 años de edad, y el 72 blanco (Asiático / Islas del Pacífico 5.0, 13.3 Negro, Hispano 4.8). La media basal sistólica sentado y la presión arterial diastólica fueron 159 mmHg y 87 mmHg, respectivamente. Los pacientes entraron en el estudio con una creatinina sérica media de 1,7 mg / dl y la media de la proteinuria de 4144 mg / día. La presión arterial media alcanzada fue 142/77 mmHg para Avapro, 142/76 mmHg para amlodipino y 145/79 mmHg para el placebo. En general, 83.0 de los pacientes recibieron la dosis objetivo de irbesartan más de 50 del tiempo. Los pacientes fueron seguidos durante una media de 2,6 años. El criterio de valoración primario compuesto era el momento de ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos: duplicación de la creatinina sérica basal, enfermedad renal en etapa terminal (ESRD definida por creatinina sérica 6 mg / dl, diálisis o trasplante renal), o la muerte. El tratamiento con Avapro resultó en una reducción del riesgo 20 versus placebo (p0.0234) (véase la Figura 3 y la Tabla 1). El tratamiento con Avapro también redujo la aparición de duplicación sostenido de creatinina en suero como un punto final separada (33), pero no tuvo efecto significativo sobre la ESRD solo y ningún efecto sobre la mortalidad global (véase la Tabla 1). Figura 3: IDNT: Las estimaciones de Kaplan-Meier de la variable principal de valoración (La duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal en etapa terminal o mortalidad por cualquier causa) Los porcentajes de pacientes que experimentaron un evento durante el curso del estudio se pueden ver en la Tabla 1 a continuación: Tabla 1: IDNT: componentes del compuesto criterio principal de valoración el criterio de valoración secundario del estudio fue una combinación de mortalidad y morbilidad cardiovascular (infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular con déficit neurológico permanente, amputación). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en estos criterios de valoración. En comparación con el placebo, Avapro reduce significativamente la proteinuria en un 27, un efecto que fue evidente dentro de los 3 meses de iniciar el tratamiento. Avapro redujo significativamente la tasa de pérdida de la función renal (tasa de filtración glomerular), medida por el recíproco de la concentración de creatinina en suero, por 18,2. La Tabla 2 presenta los resultados de los subgrupos demográficos. Los análisis de subgrupos son difíciles de interpretar, y no se sabe si estas observaciones representan verdaderas diferencias o los efectos del azar. Para el criterio principal de valoración, se observaron Avapros efectos favorables en pacientes que también toman otros medicamentos antihipertensivos (antagonistas del receptor de la angiotensina II, inhibidores de la angiotensina-la enzima convertidora de, y antagonistas del calcio no se les permitió), hipoglucemiantes orales, y agentes hipolipemiantes. Tabla 2: IDNT: variable principal de eficacia dentro de los subgrupos de comparación con el placebo PRESENTACIÓN / Almacenamiento y manipulación Avapro (irbesartan) está disponible como blanco a blanquecino biconvexos, ovalados, grabados con forma de corazón en un lado y un código en el otro ( véase la tabla abajo). botellas de unidad de uso contienen 30 ó 90 comprimidos de la siguiente manera: Almacenar a 25F) ver controlada USP temperatura ambiente. Información para asesorar al paciente Advierta a las pacientes femeninas en edad fértil sobre las consecuencias de la exposición a Avapro durante el embarazo. Las opciones de tratamiento con las mujeres que planean quedar embarazadas. Los pacientes se les debe pedir que informe a sus médicos embarazos tan pronto como sea posible. Aconsejar a los pacientes que reciben Avapro no usar suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio sin consultar a su profesional de la salud ver Interacciones farmacológicas (7.1). Sanofi-Aventis de EE. UU. LLC Bridgewater, NJ 08807 A SANOFI EMPRESA Sanofi-Aventis de EE. UU. LLC 2016 PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 75 mg de botella de la tableta de la etiqueta Avapro (irbesartan) Tabletas 75 mg DIRECTOR DE LA PANTALLA - 150 Botella mg Tablet Label Avapro (irbesartan) Tabletas de 150 mg PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 300 mg Tablet Bottle Label Avapro (irbesartan) tabletas de 300 mg